Комбинация двух гиалуроновых кислот при лечении остеоартрита коленного сустава: рэндомизированное исследование с двойной анонимностью и контролем плацебо

Клиническая ревматология

DOI 10.1007/s10067-007-0834-4

Технический перевод оригинала статьи

Robert J. Petrella • Anthony Cogliano • Joseph Decaria

Получено: 6 декабря 2007/Проверено: 14 декабря 2007 /Принято: 19 декабря 2007 © Клиническая ревматология 2007

Резюме.

Синовиальная жидкость у пациентов может различаться по молекулярному весу в зависимости от присутствия и степени выраженности остеоартрита. Лечение не направлено на эти взаимоотношения. В исследование продолжительностью 16 недель были включены пациенты с остеоартритом коленного сустава при оценке в покое по визуальной аналоговой шкале (VAS) оценки болевых ощущений >45 mm. Пациенты были рэндомизированы по исходным показателям для получения трех серий внутрисуставных введений в одном из вариантов: двойной молекулярный вес (DMW; 580-780 кДа (кило дальтон)+от 1.2 до 2.0 миллион Да); низкий молекулярный вес (LMW; 500-730 кДа); высокий молекулярный вес (HMW; 6 миллион Да); или плацебо в виде физиологического раствора в течение 3 недель. Пациенты проводили исходную оценку болевых ощущений (VAS) в покое и при ходьбе (основной показатель эффективности), сбор данных по категориальной глобальной шкале удовлетворенности т регистрировали отрицательные явления. Было исследовано двести двадцать пять пациентов (возраст 68±8 лет), 200 были рэндомизированы в одну из четырех групп. Различий между группами по исходным показателям не было отмечено. Через 4, 12 и 16 недель соответственно показатель болевых ощущений VAS при ходьбе значительно улучшился во всех испытуемых группах по сравнению с группой плацебо: DMW (79.6%, p<0.001; 85.6, p<0.001; 89.3%, p<0.001); LMW (73.6%, p<0.001; 76.4, p<0.001; 81.3%, p<0.001) и HMW (69.1%, p<0.001; 81.0, p<0.001; 79.1%, p< 0.001). Пациенты группы DMW демонстрировали значительно более выраженные улучшения (p<0.007) при проведении оценки VAS болевых ощущений при ходьбе через 3 недели (после второй инъекции), по сравнению со всеми остальными группами. Это различие отмечено также в срок 16 недель. Более выраженное улучшение у пациентов, получавших продукт DMW, было достигнуто при второй инъекции с устойчивостью результата в 16 недель.

Ключевые слова: Гиалуроновая кислота; остеоартрит коленного сустава; молекулярный вес композиции (состава)

Введение.

Гиалуроновая кислота (HA) – неразветвленный полисахарид с высоким молекулярным весом, распространенный в организме, в особенности как главный компонент синовиальной жидкости и хрящевой ткани. Основная роль HA в составе синовиальной жидкости и хрящевой ткани – поддержание вязкоэластичных структурных и функциональных характеристик суставной матрицы.

Остеоартрит (OA) является результатом механических и биологических проявлений, которые дестабилизируют нормальный синтез суставных хрящей [1] и характеризуется снижением концентрации и молекулярного веса HA, что в свою очередь может вести к болевым клиническим симптомам и потере способности сустава (например, коленного) выдерживать нагрузку [2]. Следовательно, внутрисуставное введение препаратов, улучшающих вязкость синовиальной жидкости, содержащих HA, может восстанавливать концентрацию и молекулярный вес суставной матрицы, то есть способствовать достижению контроля болевых ощущений и функциональных характеристик [3].

Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты показано пациентам, которые не могут соответствовать программе не фармакологического лечения и управления болевыми ощущениями при помощи анальгетиков, включая ацетаминофен [4]. Клинические испытания препаратов с содержанием гиалуроновой кислоты для внутрисуставного введения продемонстрировали облегчение болей достоверно более значительное по сравнению с группой, получавшей плацебо [5-8] и действие, сравнимое или более выраженное, по сравнению с внутрисуставными глюкокортикоидами [9,10]. Хотя облегчение боли при введении гиалуроновой кислоты достигается медленнее, чем при внутрисуставном введении глюкокортикоидов, эффект может продолжаться существенно дольше. Подобным образом, внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты показало сравнимое облегчение болевых ощущений с пероральным приемом противовоспалительных препаратов [11]. Проведенный в последнее время мета-анализ показал сходную степень эффекта внутрисуставного введения кортикостероидов и гиалуроновой кислоты различного молекулярного веса [9,12]; следовательно, врачи получили дальнейшее подтверждение целесообразности использования HA наряду с используемыми средствами как при раннем, таки прогрессирующем остеоартрите [3,13].

Некоторые рецептуры, содержащие HA, различающиеся по композиции молекулярных весов, режимам дозирования и требованиям к эффективности, в настоящее время используются врачами во всем мире. В частности, неясно, являются ли обнаруженные различия эффективности свойством продуктов [12,14,15], в то время как пациенты получали конкретные продукты без каких-либо объективных критериев для данного выбора. В литературе указывалось, что различия молекулярных весов HA и концентраций в синовиальной жидкости наступают у взрослых пациентов с остеоартритом со сдвигом отношения эластичных и вязких свойств, что согласуется со степенью выраженности и характером симптомов [2]. Коленный сустав при динамической нагрузке требует эластичного состава с определенным молекулярным весом (MW) при равновесии с требованиями к вязкости. Например, высокочастотная нагрузка, прилагаемая к синовиальной жидкости, рассеивается благодаря динамическим изменениям гиалуроновой кислоты в направлении повышения эластичности модуля по сравнению с более вязкими свойствами в том случае, когда нагрузка на гиалуроновую кислоту носит низкочастотный характер [2]. Так как данный продукт HA имеет ограниченный диапазон молекулярного веса, в типичном случае низкий, средний или высокий, невозможно разработать продукт, который бы обеспечивал соответствие составу, имитирующему нужды активного коленного сустава при остеоартрите. Эти данные могут способствовать созданию более выгодной реологической среды в суставе, пораженном остеоартритом [16]. У нас нет сведений о каких-либо других опубликованных исследованиях по проспективному последующему наблюдению пациентов, получавших HA с комбинированным более низким и более высоким MW. То есть, целью настоящего исследования было повести оценку клинических результатов болевых ощущений в покое и при последующей ходьбе, а также имеющиеся неблагоприятные случаи, использование сопутствующих терапевтических воздействий и степени удовлетворенности пациентов после рэндомизированного использования одного из внутрисуставных препаратов, улучшающих скольжение суставных поверхностей с пониженным (500-730 кДа), повышенным (6 млн.кДа) или комбинированным повышенным и пониженным MW (двойной молекулярный вес (DMW)) содержанием гиалуроновой кислоты в коленном суставе при остеоартрите.

Материал и методы.

Участники исследования.

Пациентов набирали последовательно из трех независимых локализаций в крупных консультационных центрах первичной медико-санитарной помощи в Онтарио, Канада. Из трех указанных источников пациенты, которым была предписана серия трехнедельных введений гиалуроновой кислоты в коленный сустав для контроля симптомов были рэндомизированы по группам с назначением одной из трех композиций HA: низкомолекулярная (LMW) HA, высокомолекулярная (HMW) HA, комбинированная низко- и высокомолекулярная и композиция с различной концентрацией (DMW), или плацебо (физиологический раствор). Рэндомизацию производили с использованием электронно генерируемой таблицы случайных чисел. Врачи и пациенты анонимно назначали и получали инъекции (шприцы имели покрытие, скрывавшее любые указания на продукт или объем). Перед началом исследования все пациенты имели в качестве критерия оценки состояния коленного сустава рентгенографическое подтверждение остеоартрита медиального отдела от 1 до 3 степени [17], не имели заболеваний, не связанных с артритом и давали согласие на исследование в соответствии с положениями Экспертного совета по этике Университета Западного Онтарио. В число других критериев исключения входили: конечная стадия OA или предыдущее внутрисуставное введение кортикостероидов или HA в пределах предыдущих 6 месяцев. Исследование частично финансировалось Канадским Институтом исследований в области здравоохранения.

Обследование.

В исходное обследование входили демографические данные (возраст, пол, индекс массы тела, сопутствующие патологии и принимаемые препараты). Все пациенты оценивались для назначения внутрисуставных введений гиалуроновой кислоты на основании истории унилатеральных болей в колене и ограничений способности к движению, рентгенографических указаний на остеоартрит (как отмечено выше), и оценки болевых ощущений в положении сидя без нагрузки при помощи визуальной аналоговой шкалы (VAS) не менее 45 мм из 100 мм. Пациенты имели возможность отказаться от лечения и тогда не участвовали в дальнейшем наблюдении. Оценка исходов включала в себя предварительно рекомендованные показатели [18,19]. Первичная переменная эффективности показала улучшение по саморегулируемой 40-м шкале оценки болевых ощущений VAS [7]. Вторичные результаты включали в себя улучшение в спокойном положении сидя по шкале боли VAS, общую удовлетворенность пациентов с использованием 5-балльной цифровой шкалы, наличие неблагоприятных проявлений и одновременно принимаемых медикаментов. Оценка производилась на исходной позиции V1, и перед каждой инъекцией при визитах 2, 3 и 4, а также при визитах последующего наблюдения 4 (V5) недели, 12 (V6) недель и 16 (V7) недель (Рис. 1).

Процедура.

Низкомолекулярный раствор HA – рыночный продукт 0,50-0,73х106 Да, а высокомолекулярный раствор HA – рыночный продукт 6 миллионов Да, оба они показаны для внутрисуставного введения при остеоартрите коленного сустава. Два миллилитра LMW и HMW вводили с использованием асептической методики и медиального доступа. Какой-либо анестезии, местной или внутрисуставной, не использовали. Каждая инъекция (три) производилась отдельно, с промежутком в неделю (±2 дня) опытными специалистами. Все инъекции все инъекции начинались после получения исходных данных, оценка при последующем наблюдении с использованием VAS и степень общей удовлетворенности определялись независимым персоналом. Препарат DMW состоял из 0,7 мл стерильного 2,2% LMW (0,58-0,78х106 Да) натрия гиалуроната и стерильного 1% HMW (1,2-2,0х106 Да) натрия гиалуроната. Вискоэластик отделяли при помощи уплотнительного кольца плунжера Debiopass™ stopper предварительно наполненного стерильного шприца на 3 мл. Инъекции производили с препаратами LMW и DMW как описано выше. Пациенты до их представления для дальнейшего наблюдения могли свободно получать дополнительное лечение и прием обезболивающих препаратов (включая нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID)), кроме внутрисуставных введений. Все виды дополнительного лечения регистрировались. Все препараты для инъекций были предоставлены на безвозмездной основе, а участники и исследование не субсидировались какими-либо производителями.

Статистический анализ.

Для исследований различий данных, полученных в группах, между первичными и вторичными результатами в каждом интервале серий инъекций с исходными показателями был использован анализ варианс с повторными измерениями и тест Χ². Анализ был проведен с использованием sigma stat (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) и Microsoft Excel (Microsoft Corp, Redmond, WA, USA). Достоверность устанавливали при p<0.05 с доверительным интервалом 95% (CI).

Оригинал статьи.

Продолжение перевода в следующем выпуске.